O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune, multifatorial e envolve a ativação de células B e T autorreativas contra vários componentes intracelulares. A proteína Semaforina 4A (Sema4A) é preferencialmente expressa em células dendríticas, B e T e está envolvida na ativação de células T, regulando a resposta imune mediada por essas células, podendo assim estar envolvida no desencadeamento da doença. O estudo investigou a associação dos polimorfismos de base única rs7695, rs3738582, rs12401573 e rs3738581 com a susceptibilidade ao LES e às suas manifestações clínicas. A amostra foi constituída por duas populações brasileiras com LES, sendo 158 pacientes e 189 controles provenientes do Sudeste, e 122 pacientes e 159 controles provenientes do Nordeste. As análises estatísticas e o equilíbrio de Hardy-Weinberg foram realizadas através dos programas SNPStats e R 2.15.0. Todos os grupos analisados estavam em equilíbrio de HW. O SNP rs3738581 foi associado à doença nas duas populações estudadas com todos os genótipos conferindo susceptibilidade ao LES. Todas as associações foram estatisticamente significantes após a correção de Bonferroni. Esse é o primeiro estudo relatando associação do gene SEMA4A e a susceptibilidade ao LES, envolvendo uma das principais características responsáveis pela mortalidade dos pacientes, que são as alterações neurológicas.